TGF-β1、bFGF与肝纤维化的关系

张愚1黄华2王芳3

张愚1黄华2王芳3

（1云南大理州人民医院消化科云南大理671000)

(2云南昆明医学院第二附属医院消化科云南昆明650101)

(3云南昆明医学院病理学教研室云南昆明650031）

【中图分类号】R575【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)01-0279-02

【摘要】近年来研究发现，在肝纤维化的病理生理过程中，储脂细胞通过自分泌和旁分泌的方式分泌TGF-β1和bFGF，从而调节自身的增生分化和细胞外基质（ECM）的产量，促进肝纤维化的发生和发展。

【关键词】转化生长因子β1碱性成纤维细胞生长因子肝纤维化星状细胞

肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，是肝硬化的必经阶段，不同病因如病毒、铜铁沉积等均可引起慢性肝损伤，肝细胞损伤后以胶原为主的细胞外基质(ECM)合成增多，降解相对不足，沉积在肝内引起纤维化，甚至肝小叶改建，假小叶形成，即肝硬化。肝脏合成ECM的细胞，主要是被激活的星状细胞(HSC)。HSC的激活，是肝纤维化发生的中心环节。而细胞因子在HSC的激活、调节ECM生成方面，发挥着重要作用，受到广泛重视，成为近年来肝纤维化研究的热点。本文就TGF-β1、bFGF与肝纤维化的关系做一综述。

1转化生长因子(TGF-β1)

1.1TGF-β1的结构、功能及来源现已在脊椎动物中发现了五种异构体(TGF-β1—TGF-β5)，其中TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3主要见于哺乳动物。在肝脏中含量最高，功能最重要的是TGF-β1。细胞最初分泌的是由390个氨基酸组成的非活性型TGF-β1，该前体由一较短的N端信号序列、一较长的隐性相关肽(LAP)和一C端活性二聚体构成。非活性型TGF-β1须经纤维蛋白溶解酶酶解，得到游离的C端活性二聚体，即活性型TGF-β1，是由两个各含112个氨基酸的相同亚单位经二硫键连接而成，可与其结合而表现出生物活性。TGF-β1是一种具有多种生物学功能的蛋白多肽，它可参与细胞周期的调节、细胞生长和分化，参与血管与胚胎的形成，具有使伤口愈合的功能。还可参与免疫调节及诱导细胞的凋亡等。生理状态下，TGF-β1主要由淋巴细胞、血小板、巨噬细胞分泌，几乎存在于所有的组织中，尤其骨、肺、肾及胎盘组织中含量丰富。在肝纤维化中，TGF-β1主要来源于肝脏的HSC、肝窦内皮细胞等。

1.2TGF-β1与肝纤维化的关系近年来人们研究发现，HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节，而TGF-β1是引起HSC激活最有力的细胞因子。大量研究表明肝脏损伤造成各种活性氧基团、膜脂质过氧化物及醛类的过量产生，蓄积可造成枯否细胞、淋巴细胞等初始释放TGF-β1，释放的TGF-β1可从多方面影响HSC。另外，TGF-β1还可通过抑制肝细胞增殖，诱导肝细胞凋亡，加重肝功能恶化。TGF-β1在肝纤维化中的另一个主要作用是刺激HSC、肝窦内皮细胞、枯否细胞以及肝细胞等合成各种ECM。

大量研究显示：TGF-β1的水平与肝纤维化的进展情况紧密相关。TGF-β1具有促进肝纤维化形成的作用，抑制其产生或其生物学功能对防治肝纤维化具有重要意义。基础医学尤其分子生物学的迅速发展，将极大地促进肝纤维化防治的研究。

2bFGF

2.1bFGF结构、来源及功能bFGF属阳离子单链多肽，呈碱性，等电点9.6，对热和酸敏感，它与肝素、肝素样分子和葡萄糖氨基多糖有很高的亲和力，与肝素结合可以介导和强化bFGF与特异性受体的结合。一般来说，组成bFGF的氨基酸有146-164个，分子量16-26KD，其基因位于人类染色体的4q25处，基因长约38Kb，共有3个外显子，其间被两个大的内含子所分隔，属单拷贝基因。bFGF与细胞作用需要两个受体HSPG和FGFR才能完成它的生物学功能。bFGF在人体中的分布非常广泛，脑、肝、肾等组织中均被证实存在bFGF。体内产生bFGF的主要细胞是：血管平滑肌细胞、成纤维细胞、外周血单核细胞、组织巨噬细胞和骨髓巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、炎症损伤部位的内皮细胞、脊髓的小胶质细胞，树突状细胞。bFGF的生物学活性主要有丝裂原活性、趋化作用、促血管生成作用等。

2.2bFGF与肝纤维化bFGF能通过其受体与相应的细胞结合，有增加内皮细胞的化学趋向性，促进血管内皮细胞分裂，毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。在肝病的早期阶段，由于肝组织发生微循障碍而合成bFGF增加，刺激内皮细胞增生、迁移及分化，形成新血管。在肝病的中后期，bFGF在肝血管间隔及肝窦壁表达逐渐增强的同时，尚伴随a-SMA、FN、LN、CoIV等强表达，表明bFGF另一个重要功能是促进细胞外基质（ECM）的产生。它主要的作用是使一些ECM降解所需的酶产生减少，活性降低，并使一些抑制蛋白酶活性的物质增加而引起ECM的堆积，而ECM的堆积又可促进肝组织细胞对多肽生长因子的反应。因此bFGF一方面直接参与了肝纤维化的形成，同时又为其他细胞因子在肝组织局部发挥作用创造了条件，构成一局部分子反应网络。阎晋平等发现在肝纤维化的过程中，储脂细胞和枯否细胞增加的同时二者表达bFGF增加。说明储脂细胞可能通过自分泌和旁分泌的方式分泌bFGF，从而调节自身的增生分化和ECM的产量而在肝纤维化中起作用。

总之，关于bFGF与肝纤维化的相关研究文献报道国内尚不多，相信在不久的将来，bFGF及其受体与其他细胞因子在肝纤维化中的相互作用机制，将会有更加深入、更加细致的阐述，同时临床上可采用不同方法遏制bFGF的合成与分泌，加速bFGF的分解，阻止bFGF与受体结合，或抑制其受体表达，将为肝纤维化治疗提供更加广阔的前景。

综上所述，我们可以看出TGF-β1、bFGF在肝纤维化复杂的病理生理过程中起着重要的作用，且有许多相似之处，除此之外，其他细胞因子如TNF－α，INF－γ，PDGF等也在肝纤维化中发挥作用。理顺各细胞因子在肝纤维化中的关系，是有待进一步解决的课题，随着对各细胞因子在肝纤维化中的作用和研究，可望对阐明肝纤维化的发病机理，为肝纤维化的防治开辟广阔前景。

参考文献

［1］李石.肝纤维化发生机制.中华消化杂志,1999,19（1）：48－50.