铜基配合物基于抗血管生成作用治疗耐顺铂非小细胞肺癌研究展望

王雅楠秦秀英

王雅楠秦秀英通讯作者

（桂林医学院药学院；广西桂林541004）

摘要:在NSCLC治疗中，肿瘤细胞对于铂类化疗药耐药的出现极大影响患者生存。铜是参与人体生理代谢的一种重要微量元素，且一些铜基配合物具有一定的抗肿瘤活性和抗血管生成作用。现就铜基配合物基于抑制肿瘤学管生成作用在顺铂耐药型NSCLC治疗的可能性进行了展望。

关键字：铜基配合物，非小细胞肺癌，肿瘤血管生成，肿瘤耐药

铜作为人体中一种重要的微量元素，在生理代谢中发挥着重要作用。其被认为是肿瘤进展的多个方面的限制因素，包括生长，血管生成和转移。血铜水平异常被证实在多种恶性肿瘤中均有发生，这促使了研发特异性铜金属螯合剂作为抑制恶性肿瘤的备选。与此同时，基于铂类化疗药耐药性的出现，已有研究发现部分铜基配合物对于对铂类化疗药耐药的恶性肿瘤有一定抑制作用。这进一步推进了铜基配合物的抗肿瘤活性开发。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，其治疗主要依赖于化疗和放疗。因此在一线治疗方案为铂类化疗药的NSCLC中，耐药的出现使得患者五年生存率低下的现象尤为明显。本文就铜配合物抗肿瘤活性的概述基础上，为将来治疗耐顺铂NSCLC提供选择。

1NSCLC目前治疗状况

2017年国家癌症中心发布的最新（2013年）癌症数据显示，我国每天约有1万人确诊癌症，预期寿命85岁时，一个人患癌累计风险为36%（《2017中国癌症报告》）。我国每年约有280万人死于癌症，排除环境因素及由于医疗手段提升使得寿命增加，主要死亡原因是癌症的早期诊断治疗不足及手术、化疗和放疗等常规治疗手段发展空间有限。男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率死亡率均占第二位。NSCLC约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率低。NSCLC的生长分裂较慢，扩散转移较晚，因此大部分患者在首诊时已经进入进展期，因而丧失了手术治疗机会。这种情况下，放疗和化疗就成为了治疗NSCLC的重要环节[1]。NSCLC化学治疗方案中，作为对一线治疗方案的含铂两药联合耐药现象同样不容忽视。

2肿瘤血管生成

血管生成不仅是癌症发展过程中的重要标志也是肿瘤细胞生长过程中满足营养物质和氧气的代谢需求的必要条件。作为癌症发展的一个关键步骤，“血管生成转换”作为支持肿瘤细胞存活并生长的事件，使得肿瘤细胞进入脉管系统癌症导致扩散和转移[2]。目前认为肿瘤血管生成促进因子与抑制因子失衡是肿瘤血管生成的主要因素之一。促进血管生成的因子主要包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(bFGF)，血小板去衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF)，血管生成素(ANG)及多种趋化因子。VEGF是目前所知的最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子，是多种血管生成因子信号通路中最为重要的因子，与肿瘤的发展关系密切[3]。VEGF及VEGFR在多种肿瘤组织的表达明显高于正常组织，且与肿瘤组织血管密度正相关。VEGF与VEGFR-2结合起主要作用，二者结合引起受体二聚化，从而激活下游的信号转导通路，包括PI3K-AKT和PLC-g/ERK-级联，共同支持内皮细胞的生存和刺激其增殖，从而促进血管生成[4]。由于VEGF在血管生成中的重要作用及其在多种肿瘤组织中表达情况，以VEGF家族为靶点设计抗血管生成药物已成为研究的重点。

3铜的生理意义

铜是正常机体所需的主要微量元素之一，因参与构成机体所必须蛋白和酶而具有广泛的生理作用。铜元素与人类疾病的发生发展有密切联系，其具有调节血脂、心血管保护脂等作用。铜离子是超氧化物歧化酶，单胺氧化酶等酶的重要组成成分，这类金属酶能防止自由基对细胞膜和细胞核造成的损伤,减少过氧化脂质的生成，使机体免受过氧化物的损害。当机体细胞缺铜时,常容易抗氧化剂耗尽,而使正常代谢或炎症反应等氧化应激所产生的自由基不能及时清除,这常常导致DNA单链断裂、双链断裂或染色体变异和异常交联，这些都是恶性肿瘤形成的前兆。研究表明铜化合物在肿瘤的发生发展过程中具有一定的抑制作用，铜离子络合物可以通过多种机制对肿瘤发生发展产生抑制：调节细胞内活性氧水平，影响与癌症发展相关信号通路如MAPK、NF-κB、TNF等，抑制VEGF转录表达等。

4铜与血管生成的关系

正如Gupte和M??umper（2009）[5]所述，铜在多种恶性组织中存在高表达，包括乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌，胃癌。令人惊讶的是，铜在某些肿瘤中似乎有富集性，白血病和乳腺癌细胞中铜含量可高达正常水平的三到四倍。在正常生理条件下，铜可以通过与血管生成因子的直接结合增加其对内皮细胞的亲和性，亦可调节血管生成因子的分泌而促进血管生成。其中，胞内铜被运送到细胞核中通过与铜伴侣CCS，形成缺氧诱导因子1（HIF-1）转录复合体，并因此调节VEGF的表达。除此之外，ATOX1也可以进入细胞核充当铜依赖性转录因子，并且持续调节血小板衍生生长因子（PDGF）信号传导从而导致潜在的恶性血管生成和血管重塑。因此，铜是恶性血管生成中必不可少的，因此铜螯合可以通过调节体内铜水平来阻止癌症的发展和进展。

5铜基配合物治疗抗耐药非小细胞肺癌的可能性

在铂类化疗药耐药的基础上，铜基配合物作为金属络合物被认为是铂类化疗药的备选。有研究表明，在以铂类药物为基础治疗的方案中，铜转运蛋白对耐药做出了相当大的贡献[6]，尤其是产生顺铂耐药的卵巢癌和非小细胞肺癌中。高亲和力的铜转运蛋白可以介导细胞摄取铂类药物，因而缺乏该蛋白或基因表达弱的细胞会因此产生耐药，亦有学者认为这是顺铂治疗可能会迅速下调该蛋白的活性[7]。但总体而言，非小细胞肺癌对顺铂耐药的产生于铜转运蛋白密切关联，这是为铜基配合物作为抗耐药肿瘤研究的契机。含有一种或以二元组合结构的1,10-菲咯啉分子铜基配合物与顺铂联合用于对顺铂耐药的细胞时，有明显的协同治疗效应。这为单独施用铜基配合物治疗耐药肿瘤开启了首次尝试。虽然铜基配合物这一类化合物被证实具有广泛的抗肿瘤活性，然而其对耐药非小细胞肺癌的抑制作用研究却鲜有报道，因此我们在进行对相关文献总结研究后，提出其有作为一种基于血管生成抑制作用发挥抗耐药非小细胞肺癌的可能性。

6结语

恶性肿瘤是当代对人类生存威胁最主要的疾病之一，化疗是对于多种不宜手术切除的恶性肿瘤的主要治疗手段。而随着金属铂类化疗药的耐药性出现，新型高效低毒的抗肿瘤药物替代的合成工作是亟待解决的问题。铜基配合物已被证实其具有多种生物活性而广受关注，本文主要就铜基配合物基于抗肿瘤血管生成作用而发挥对耐药非小细胞肺癌抑制作用进行展望。此类配合物对耐顺铂非小细胞肺癌的治疗药的开发具有一定意义，有望为其提供新靶点。

参考文献

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