浅谈国产注射用氨苄西林钠杂质谱及生产工艺

王震

哈药集团制药总厂150000

【摘要】目的：本文为了深入探究国产注射用氨苄西林钠杂质谱和与有关的生产工艺，从而为以后的临床研究和应用提供一些参考。方法：本文主要运用了色谱检测法、对比法以及文献法等针对190批次的国产注射用氨苄西林钠进行检查，不仅要针对不同的生产工艺所制成的药品进行检验，同时还要进行破坏性的试验，对各种杂质进行鉴别，进而帮助有关人员测定出杂质的成分以及含量。结果：与其他样品相比，溶媒结晶中的杂质含量最少，而且其数量也相对较少；相反，喷雾干燥样品中的杂质含量则相对最多。结论：国产注射用氨苄西林钠杂质的含量与生产工艺之间是存在某种联系的，生产工艺甚至影响着杂质的实际数量以及种类，这有助于为以后的临床以及制药研究提供借鉴。

【关键词】注射用氨苄西林钠；杂质谱；生产工艺

随着我国经济的快速发展，人们的生活质量得到了显著的改善，相应的需求也有所增加，用药需求就是其中之一，这对于患者身体的健康具有重要的影响。而随着现代医学的进步与发展，人们也越来越重视用药安全问题。这就对于制药企业提出了更高的要求。因此，保障制药的质量就尤为关键。而其中的生产工艺则起着决定性的作用，而不同药物的生产工艺也有所不同，甚至是同种药物的生产工艺也有可能有所不同。针对国产注射用氨苄西林钠而言，它的生产工艺就具有多样化，而应用这类药物，能够起到抑制细菌等效果，是比较常见的临床治疗药物。就目前现状来看，它的生产工艺主要有以下三种，即溶媒结晶法、冷冻干燥法以及喷雾干燥法，针对这几种生产工艺以及其中的杂质就有必要加以深入的探究。本文就对此进行如下分析。

1、仪器与试剂

高效液相色谱仪，包括LC-10ADvp泵，SPD-10A紫外检测器，SIL-10AXL型自动进样器，色谱工作站。电子天平。三重四极杆质谱仪，配备电喷雾电离源（ESI）以及数据处理系统。

氨苄西林对照品（批号130410-200706，含量85.7%）、氨苄西林系统适用性对照品（批号130618-201001）和苯甘氨酸对照品（批号130415-200904）由中国食品药品检定研究院提供。190批次注射用氨苄西林钠（其中溶媒结晶样品46批次，冷冻干燥样品84批次，喷雾干燥样品60批次）均为2014年国家药品评价抽验样品，分别由国内15家企业生产。乙腈为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

2、实验方法

按照中国药典2010年版二部氨苄西林钠有关物质的测定方法，对190批次样品的有关物质进行测定，利用氨苄西林系统适用性对照品、苯甘氨酸对照品定位杂质峰，利用质谱技术推断未知杂质，并归纳总结得到杂质谱；比对不同工艺样品中杂质的个数及含量；同时经酸、碱、光、氧化、高温破坏试验对各杂质溯源。

液相色谱条件：色谱柱为C18柱（自装，日本产富士填料）；流动相A为12%醋酸溶液-0.2mol检出的杂质与氨苄西林系统适用性对照品色谱图比对，结构已知的杂质有氨苄西林噻唑酸（杂质5）、二酮哌嗪-2（R）氨苄西林（杂质7）、氨苄西林开环二聚体（杂质8）、氨苄西林闭环二聚体（杂质10）和氨苄西林开环三聚体（杂质13）；通过与苯甘氨酸对照品的保留时间和UV光谱特性的比较，证明喷雾干燥产品中独有的2号杂质为苯甘氨酸；但样品中的另一较大杂质（杂质12）并非系统适用性对照品中标注的已知杂质。鉴于其极性较小、保留时间大于二聚物等特征，初步推断为氨苄西林三聚物。收集该色谱峰的流出液、经固相萃取小柱浓缩洗脱后注入质谱仪进行确证，可见[M+H]+为1048的分子离子峰及[M+H]+为350的碎片离子峰。1048为闭环三聚体的分子离子峰，350为氨苄西林的分子离子峰，一分子闭环三聚体由一分子氨苄西林和两分子氨苄西林噻唑酸组成，根据青霉素类抗生素的质谱裂解规律，可以确证该色谱峰为氨苄西林闭环三聚体峰。

对3种不同工艺样品中的各杂质的含量进行比较，发现批号相近的溶媒结晶样品中的杂质量远小于其他2种工艺样品；不同工艺样品中最大杂质均为10号氨苄西林闭环二聚体，冷冻干燥样品的闭环二聚体最大；国产氨苄西林钠中的其他较大杂质还有氨苄西林噻唑酸、二酮哌嗪氨苄西林、闭环三聚体等。

3、结果

将190批次样品中的氨苄西林二聚物（闭环二聚体）、其他单个最大杂质（除闭环二聚体外）、其他总杂质（除闭环二聚体外）的检验结果和生产企业提供的原料药生产工艺等通过SPSS18.0统计软件进行多因素相关分析，结果表明：原料药生产工艺与样品中的氨苄西林二聚物、其他单个最大杂质、其他总杂质等均显著相关（P<0.01），说明原料药生产工艺是影响产品杂质的重要因素。

4、结论

随着时代的不断向前发展，人们的生活方式以及工作方式发生了很大的变化，各个行业都获得了较大的发展，我国众多医学研究也在时代潮流的发展过程中取得了一定的进步，国产注射用氨苄西林钠杂质谱以及生产工艺研究就是其中的研究课题之一，通过加强这部分的研究，能够更为详细且具体的了解国产注射用氨苄西林钠的相关生产工艺以及杂质，从而更好的保证药物的质量，让人们能够放心用药，进一步的保障人们的身体健康。而就有关研究表明，针对这类药物而言，比较常见的生产工艺有三种。针对这三种生产工艺，本文就做了相应的对策分析。

在经过了加速试验和杂质结构分析之后，研究人员发现氨苄西林在碱性条件下聚合的效果更佳，所以样品中最大含量也最多的杂质就是闭环二聚体，想要完成开环水解就必须要加入氨苄西林噻唑酸，这种物质在水分条件下能够更好的发挥作用，同时也能加速其生成，所以它也是杂质中数量最多的一种，除此之外，样品中二聚物含量要比三聚物的含量高很多，这种现象也充分的证明聚合物的形成也是分级别的。

试验后，结合相应的杂质谱可以知道，喷雾干燥样品中的杂质含量以及种类都比较高。这主要与其生产工艺有关，在实际生产阶段，氨苄西林钠在一定条件下发生了化学反应以及变化，但是在冷冻环境影响下，容易发生聚合反应，所以，这类样品中的闭环二聚体数量最多。相反，另一种样品中的杂质含量以及种类就比较少，这类样品指的就是溶媒结晶，在实际生产的过程中，甚至还能清除已经出现的杂质，这与生产工艺也有一定的关系。因此，总体而言，溶媒结晶样品的质量要较高，这类生产工艺值得推广和应用，能够更好的保证药物的质量以及人们的身体健康。

随着医学的不断进步与发展，有关氨苄西林药物的生产工艺也取得很大的进步，种类也越来越多，不仅仅局限于特有的几种，而不同的生产工艺所生产出的药物质量也有所不易，甚至差异也会很大。而这就要求有关研究人员能够不断的严格要求自己，结合自身的经验，并且能够综合的考虑各种因素的影响，进而合理的选择生产工艺来组织生产，这样才能保证生产质量。溶媒结晶的应用就是一种不错的方法，能够取得良好的应用效果，保证药物的质量，同时还能在一定程度上降低制药企业的生产成本，从而更好的促进制药行业的健康发展。

参考文献

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