肾间质纤维化相关因子研究的新进展

陈国姝李靖娟李俊

昆明医科大学第一附属医院肾内科云南/昆明650032

摘要：肾间质纤维化作为慢性肾脏病最终的共同通路，是慢性肾脏病的主要病理特征之一，最终结果是肾功能衰竭。我们期望通过研究肾纤维化的相关因子及机制，明确肾间质纤维化的病理过程，为寻找有效的治疗肾间质纤维化的靶点、阻止或延缓慢性肾脏病的进展提供理论依据。肾间质纤维化涉及的相关因子繁多，本文就当前研究较多的主要的肾间质纤维化相关因子作一综述。

关键词：肾间质纤维化，相关因子，新进展

近年来,随着人们生活水平的提高和疾病谱改变,我国慢性肾脏病(Chronickidneydisease,CKD）的患病人数逐年增加，2009年-2010年CKD的患病率横断面调查就显示我国CKD的患病率约为10.8%，加之CKD治疗花费高，并且最终发展为终末期肾病时需通过透析或移植维持生命，病人生活质量严重下降，这对于家庭、社会乃至国家也是沉重的负担。因此，应重视CKD的早期发现、早期治疗，有效阻止或逆转CKD的进展。肾间质纤维化（renalinterstitialfibrosis,RIF）作为CKD的共同通路，是CKD的主要病理特征之一，最终导致肾功能衰竭。多种肾脏损伤因素均可引起RIF，纤维化是大量的细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）在组织中沉积的病理过程，ECM蛋白的合成、细胞的增殖和迁移是组织纤维化发展中的三个重要过程；肌成纤维细胞在纤维化的发生发展中扮演着重要的角色，因为肌成纤维细胞活跃地合成ECM的组成成分如I型胶原蛋白、纤维连接蛋白（fibronectin,FN）和连接组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor,CTGF），最终引起器官纤维化；可导致RIF的各种因子在引起RIF过程中，大多表现为ECM组成成分和间充质细胞表型的分子（ESP1和α-SMA等）表达增加、上皮细胞表型的分子（如细胞角蛋白和E-钙黏蛋白等）表达减少。但也有学者发现了越来越多的相关因子及相关信号通路。现将RIF相关因子研究的新进展综述如下：

1.TGF-β1（Transforminggrowthfactors,TGF-β）

转化生长因子β（Transforminggrowthfactors,TGF-β）是一类调节细胞增殖、分化、迁移等生理功能的小分泌信号蛋白，分为TGF-β1-5五种异构体，在哺乳动物中存在前三种的表达。其中，TGF-β1在肾脏中表达最多，对调控EMT发挥着主要作用。肾小管上皮细胞间充质转分化（epithelialtomesenchymaltransition,EMT）是RIF主要的病理表现，即小管上皮细胞在外界因素的刺激下，通过细胞表面与基底膜相互作用，经过多重生物化学改变获得间充质细胞表型的生物学过程，这个过程包括提高细胞的迁移能力、侵袭力，提高对细胞凋亡的抵抗力和ECM组分的大量生成。诸多实验结果证实TGF-β1与RIF有密切关联，很多与RIF有关的因子都通过TGF-β信号通路产生效应等。

2.骨形态发生蛋白-7(bonemorphogeneticprotein-7，BMP-7)

BMP-7是1990年被英国科学家筛选出来的一种蛋白，是骨形态发生家族（BMPs）的一员，属于TGF-β超家族。BMP-7对肾脏有保护作用，可对抗TGF-β所致的RIF。刘道勤等研究发现，在糖尿病大鼠模型中，随着病程的延长，血、尿BMP-7水平逐渐降低，而且血、尿BMP-7水平与血肌酐、尿素氮的水平呈负相关，并得出BMP-7可能参与了糖尿病的发生发展的结论。

3.Hedgehog

Hedgehog是一种高度保守的分泌性糖蛋白，在Hedgehog信号通路中作为配体发挥作用，Hedgehog信号通路是在进化上相对保守的体系，它控制着胚胎的生长发育，参与组织和细胞的再生与修复，近年的研究也发现，Hedgehog与多种肿瘤的发生发展及转移有关。Hh通过与受体Pcth1结合，启动下游的GLi1和GLi2效应器而发挥作用。在哺乳动物中，有三种Hh蛋白：DesertHh(DHh)、IndianHh(IHh)、SonicHh(SHh),其中SHh分布最广泛，也是目前研究最多最深入的Hh蛋白。在肾组织中，同样有Hh蛋白的表达，Fiban等研究发现在小管上皮细胞和其邻近的PDGFR-β阳性的间质周细胞和血管周围的成纤维细胞之间存在一个旁分泌的Hh信号环路，并揭示了Hedgehog-Gli通路在纤维化的慢性肾脏病中可能起到了一定的作用，此项研究通过检测单侧输尿管梗阻模型（UUO）的成年小鼠中Hh通路相关组分的mRNA的表达，结果提示随着梗阻天数的增加，手术组小鼠肾组织中相应效应细胞纤维化的标志物胶原蛋白1α1（Col1α1）和肌成纤维细胞标志物α-SMA相对于假手术组是逐渐增多的。Ding等通过建立GLi1-lacz基因融合的小鼠模型，证实了肾间质成纤维细胞是对SHh有反应的细胞；在培养的肾成纤维细胞中，重组的Shh蛋白激活了GLli1并诱导α-SMA、肌间线蛋白、纤维连接蛋白和I型胶原蛋白的表达，从而认为SHh信号通路促进了肌成纤维细胞的活化和基质的产生。

8.小结

TGF-β1、Hedgehog、通过各种不同的信号通路，最终导致ECM成分的增加，也使EMT过程中肌成纤维细胞的标志物α-SMA等的表达增加、细胞的迁移能力和侵袭力提高，提示与RIF有密切关系。RIF的相关因子及信号通路繁杂，我们还需要进行更多更深入的研究，为临床阻止及延缓RIF的治疗提供切实可行的依据。

参考文献：

1.李作君.慢性肾脏病的流行现状与防治[J].临床合理用药杂志,2013,6(26):119-9.

2.刘道勤,张道友,武其文.骨形态蛋白-7在早期糖尿病肾病大鼠中的表达[J].中国血液净化,2016(2):95-9.