足细胞损伤与蛋白尿

宋莉莉

宋莉莉

（大庆油田总医院黑龙江大庆163000）

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）02-0006-02

蛋白尿是很多肾脏疾病的早期表现，也是肾功能进行性恶化的原因之一。近年，人们陆续发现足细胞损伤，特别是足细胞所表达的相关蛋白分子nephrin、podocin、CD2AP等的改变与蛋白尿密切相关。本文对足细胞损伤与蛋白尿的相关研究作一综述。

1.足细胞的特性

足细胞，即肾小球脏层上皮细胞。它的足突呈指状交叉覆盖于基底膜(glomerularbasementmembrane，GBM)外侧，并通过粘附分子和蛋白多糖分子与GBM相连。两相邻的足细胞之间的裂隙称为裂孔，其表面覆盖一层拉链状结构—裂孔膜(Slitdiaphragm，SD)，是血浆蛋白滤过的最后屏障。

2.足细胞损伤的病理因素

足细胞损伤的因素很多，简述如下：

2.1基因突变

近年来，人们发现大多数导致肾小球疾病的致病基因多特异的表达于足细胞，并表现为足细胞结构和功能的特异性缺陷，出现蛋白尿。现分述如下：

2.1.1NephrinNephrin是特异的表达于肾小球足细胞上的一种标志性蛋白分子[1]，定位在足细胞的SD区域。Nephrin的编码基因为NPHS1，NPHS1突变可导致某些类型的肾脏病变，在糖尿病肾病中nephrin的表达也会减少[2]。

2.1.2CD2Associatedprotein(CD2AP)CD2AP是SD在细胞浆内的插入位点接合体蛋白。CD2AP基因敲除小鼠表现为先天性肾病综合征，足突消失，一般在生后几周内死亡。

2.1.3PodocinPodocin分子为肾小球裂孔膜上继Nephrin后又一个被确定的蛋白分子，为NPHS2的基因产物，定位在SD区，呈发卡样结构插入足突膜。NPHS2基因突变可使实验动物的小鼠早期即出现严重蛋白尿。病理组织学上可见足细胞形态异常，足突融合，SD消失[3]。

2.2细胞因子的作用

2.2.1转化生长因子β1(transforminggrowthfactorβ1，TGFβ1)TGFβ1作用于足细胞可使其分泌GBM成分增多，还可以促进足细胞分泌基质金属蛋白酶，导致肾小球GBM增厚和通透性改变[4]。

2.2.2血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)VEGF在肾脏主要定位于肾小球脏层上皮细胞。上皮细胞产生的VEGF可能经旁分泌形式作用于内皮细胞和系膜细胞，引起一系列病理生理改变。高糖环境下，足细胞VEGF表达增多，导致血管通透性增加，产生蛋白尿，损伤足细胞[5]。

此外，高血压、免疫因素、机械应力等[6]均可对足细胞造成损伤。

3.足细胞损伤病理改变与蛋白尿

3.1足细胞损伤病理形态学改变

足细胞受损伤早期表现为细胞肥大、足突融合、SD消失。足细胞可从GBM脱落，导致数目减少或密度减低，大量的蛋白从滤过膜漏出形成蛋白尿[7-8]，从而启动肾小球硬化过程。

3.2足细胞损伤引起蛋白尿的机制

目前研究显示，各种因素引起足细胞损伤，导致足突的融合和蛋白尿的发生，可能主要有以下几方面机制：

3.2.1SD蛋白复合体损伤与蛋白尿

3.2.1.1Nephrin

在多种肾小球疾病的研究中发现，Nephrin表达缺失或下降与蛋白尿密切相关。

3.2.1.2CD2AP

CD2AP基因敲除模型小鼠可见足细胞损伤，足突融合消失，出现大量蛋白尿。

3.2.1.3Podocin

在儿童及成人散发性激素抵抗型肾病综合征患者中存在podocin的表达降低，并出现大量蛋白尿。

3.2.2足细胞和GBM的相互作用损伤与蛋白尿

肾小球基底膜（GBM）是肾小球滤过屏障的重要组成部分，成分主要包括Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN)、唾液酸(SA)、蛋白多糖，而其中的成分IV型胶原和FN，主要由足细胞合成。当足细胞损伤时，可通过影响GBM合成，致GBM变薄﹑断裂﹑通透性增加，蛋白分子漏过而形成蛋白尿。

3.2.3细胞骨架相关蛋白损伤与蛋白尿

3.2.3.1肌动蛋白（actin）actin是构成足细胞骨架的主要蛋白，SD与actin的脱离，会导致滤过膜对蛋白选择通透性的丧失，蛋白尿发生。

3.2.3.2辅肌动蛋白（α-actinin-4）α-actinin-4在足细胞中大量表达，α-actinin-4缺失的小鼠可见足细胞足突融合，SD破坏。

3.2.4顶膜区电荷屏障损伤与蛋白尿足细胞顶区表面覆盖一层带负电荷的多糖蛋白质复合物，主要由Podocalyxin为主的唾液酸蛋白组成。Podocalyxin由肾小球内皮细胞和足细胞合成，Podocalyxin蛋白表达减少或消失可伴足突融合，滤过屏障破坏。

3.3蛋白尿对足细胞的损伤

足细胞损伤可导致蛋白尿的形成，而蛋白尿的产生又可加重足细胞的损伤。

4.结语

综上所述，深入研究足细胞损伤与蛋白尿的相互关系，对于临床上早期防治肾病以及延缓肾功能恶化具有重要的意义。因此，进一步研究足细胞损伤与蛋白尿形成的机制，必将为肾小球疾病的防治开辟广阔的前景。

【参考文献】

[1]WelshG，SaleemM.Nephrin-signaturemoleculeoftheglonerrularpodocyte.JPathol，2010，220(3):328-337.

[2]GodelM，HartlebenB，HerbachN，etal.RoleofmTORinpodocytefunctionanddiabeticnephropathyinhumansandmice[J].JClinInvest，2011，121(6):2197-2209.

[3]PhilippeA，WeberS，EsquivelEL，etal.Amissensemutationinpodocinleadstoearlyandsevererenaldiseaseinmice[J].KidneyInt，2008，73(9):1038-1047.

[4]KatsuhikoA，IsaoS，KazumiI，etal.Selectivemodulationofthesecretionofproteinasesandtheirinhibitorsbygrowthfactorsincultureddifferentiatedpodocytes[J].KidneyInt，2002，62(3):822-831.

[5]WendtTM，TanjiN，GuoJ，etal.RAGEdrivesthedevelopmentofglomerulosclerosisandimplicatespodocyteactivationinthepathogenesisofdiabeticnephropathy[J].AmJPathol，2003，162(4):1123-1137.

[6]王海燕.肾脏病学.第3版.北京人民卫生出版社.2008.1416-1417.

[7]洪亦眉.足细胞损伤的病因和发病机制[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18(1):63-69.

[8]JimB，GhantaM，QipoA，etal.Dysregulatedsnephrinindiabeticnephropathyoftype2diabetes:acrosssectionalstudy[J].PloSOne，2012，7(5):e36041.