肝动脉热化疗栓塞治疗中晚期的研究现状

李长静

李长静

（辽宁省葫芦岛市龙港区人民医院辽宁葫芦岛125001）【中图分类号】R735.7【文献标识码】B【文章编号】1007-8231（2011）12-2099-02

肝癌是我国常见也是最难治疗的恶性肿瘤之一。我国每年死于肝癌者约11万，占全世界肝癌死亡人数的45%。手术切除是肝癌首选的治疗方法，但约70%肝癌患者发现时已属中晚期，病变广泛或已有转移，加之多伴有肝硬化，不能接受手术切除，而全身化疗及放疗副作用大，缓解率低。自Kato于1981年首先提出肝动脉栓塞术（TACE）治疗肝癌后，介入治疗已成为肝癌非手术疗法中的首选方法。

热疗（hyperthermia）是通过加热使肿瘤组织的温度达到40℃～44℃，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡。1989年overgaard提出，单纯热疗作为单一治疗手段治疗恶性肿瘤容易复发。在临床实践中发现，有些化疗药物与热疗联合具有显著的协同作用。这些研究，促进了热化疗的研究发展。近年来，人们将目光投向热疗、化疗即介入栓塞手段的综合应用，肝动脉热化疗栓塞作为国内外研究的热点，目前已成为最为重要、有效而且最富有发展前景的治疗方法之一。

1肝动脉化疗栓塞治疗的理论基础

肝动脉热化疗栓塞治疗作为一种新型方案，其理论基础如下。

1.1正常肝脏具有双重血供，肝动脉及门静脉，实验研究证实肝脏肿瘤90%血供来自肝动脉

经肝动脉大剂量注入化疗药物可直接作用于肝细胞，发挥最大肿瘤杀伤作用，可选择性栓塞肿瘤供血动脉，可使肿瘤缺血坏死，两者可协同作用。

1.2热化疗的抗肿瘤机制

热疗联合化疗可以增强抗肿瘤效用，主要由于以下几方面因素：①热疗增加肿瘤血管渗透性，使化疗药物的局部吸收、代谢增强，生物利用度得到提高。刘燕等人通过热化疗对兔肝VX-2肿瘤血管渗透性的影响实验证实，热疗可增加肝组织及肿痛组织血管渗透性；②热疗使肿瘤细胞膜通透性增加，使药物易于进入肿瘤细胞，并保持细胞内较高的药物浓度。③热疗能增加某些抗癌药物（如DDP）与癌细胞交联，同时还能抑制化疗后肿瘤细胞DNA修复酶活性；④瘤体中心多为乏氧细胞，但由于PH值低对热疗敏感，相反瘤体外周细胞对化疗敏感，故两者联合起互补作用。⑤热疗与化疗协同诱导细胞凋亡。Talasu与Ｙonezawa等通过研究推测热疗诱导的肿瘤凋亡出现在细胞周期的G1期，是通过加强凋亡相关基因的表达来完成的，这与某些化疗药物有协同作用；⑥热疗联合化疗科降低肿瘤细胞耐热性。对抗癌剂具有耐药性的细胞，热疗能明显抑制肿瘤细胞多药耐药基因表达，增强化疗药物对细胞杀伤能力；⑦热疗联合化疗可导致癌组织内间质组织增生，限制了局部癌细胞的游走，对癌细胞浸润产生抵抗作用；⑧热化疗栓塞治疗后肿瘤组织缺血、坏死及部分细胞凋亡或停止增殖，使其分泌释放肿瘤因子减少，对Th细胞的抑制能力下降，及机体Ｔ细胞释放sIL-2R减少，反映患者免疫功能好转。

2肝动脉热化疗栓塞治疗的现状

2.1肝动脉热化疗栓塞的温度

肝动脉热化疗栓塞术对于温度的选择，目前尚无统一定论。主要有温热和高热两种方法。温热法依据肿瘤热疗的原理，42℃～43℃温度对肿瘤有杀伤作用而对正常细胞影响不大，张家兴、樊树峰等通过对肝癌介入性热化疗最佳灌注温度的s实验研究提出，45℃～50℃（导管口流出的温度）介入性热化疗治疗肝癌安全、有效且对正常肝组织影响较小。肝癌虽然有其特殊的血供特点，即90%的血供来自肝动脉，但肿瘤血供丰富，或跨叶、或多发时常常接受多支血管供血。目前有人认为，有包膜的肿瘤完全由肝动脉供血，然而对于无包膜的浸润型病灶、多发结节型病灶或转移性病灶除肝动脉外还在相当大程度上接受周围非癌肝窦内来自门静脉系统血供，一旦癌灶供血动脉栓塞后，门静脉供血明显增加。李常青等研究了高温碘油热栓塞治疗原发性肝癌，高温碘油不但可以灭活肿瘤细胞而且破坏肿瘤血管的内皮细胞。李选报道了应用高热碘化油-顺铂（CDDP）混悬剂治疗晚期肝癌的病例由于高热碘化油黏度小，容易通过肝癌肿瘤血液循环进入肝癌周围门静脉，而到达肝动脉，门静脉双重栓塞的目的。

2.2肝动脉热化疗栓塞的方法

热疗法可以使肝细胞变性、坏死，并为进一步化疗栓塞创造了良好的基础条件。肝动脉热化疗栓塞治疗目前有以下几种方法，根据肝动脉造影结果，将导管选择性的插入肿瘤供血动脉内：①先注入热生理盐水1-2种化疗药物，在X线透视下，将热碘化油-化疗药混悬剂经导管缓慢经导管注入，注入栓塞后重复造影，使肿瘤供血动脉阻断则停止栓塞；②先注入阿霉素（DM）20-40mg或丝裂霉素（MMC）10-20mg、5-11g,再注射1%利多卡因3-4ml行血管内麻醉。在X线透视下，将热碘化油-顺铂混悬剂经导管缓慢进入肝动脉内，能见到肿块周围门静脉分支显影为I度；③将碘油与优维显或泛影普胺按1：1稀释，同时加入顺铂40-60mg、阿霉素10-20mg干粉反复抽吸成乳剂，放入50ml小药杯中，在酒精灯上直接加热，用300℃无菌医用温度计监测温度碘油煮沸，温度显示为110℃，用超选择性插管技术，插入肿瘤供血动脉，造影见肿瘤染色，非肿瘤血管不显影为准，将热碘油及化疗药物自导管缓慢间断推注，见肿瘤完全被碘油充填，癌旁门静脉小支被热碘油栓塞，达到级栓塞标准为止，间隔4-5周治疗1次，2-3次为1疗程；④刘毅勇、王执民证明动脉间断性热灌注化疗是安全有效的介入热治疗方法。

2.3肝动脉栓塞热化疗栓塞的化疗药物的选择

临床常用的热化疗药物有5-FU、丝裂霉素（MMC）、铂类（顺铂、卡铂）阿霉素等。应用时常选择其中的2或3种联合，目前还有尚处在临床实验阶段的药物如生物还原剂E09，发现与热疗联合后可发挥的较大的抗癌作用。

2.4肝动脉热化疗栓塞的疗效、副作用

有研究表明，对于肝癌患者，采用加热、化疗药物灌注、栓塞等不同介入方法疗效比较，从好到差的顺序为：加热﹢灌注化疗﹢栓塞＞灌注﹢栓塞＞热﹢灌注＞灌注。李洪福等报道，对53位肝癌患者行肝动脉热化疗栓塞（110℃）治疗，46例随访，随访最长者为30月。其中，生存24月以上者18例，占39%（包括2例栓塞后手术切除者）：生存12月以上者30例，占66%；生存6月以上者40例，占87%。赵汤对56例原发性肝癌患者行肝动脉热化疗栓塞治疗（45℃-50℃）后复查CT、B超肿瘤体积明显缩小，AFP值下降，平均生存期16.8月，最长24月。郑淑新用肝动脉热化疗栓塞治疗巨块性肝癌，何玉用肝动脉热化疗栓塞治疗少供血型肝癌均取得了良好而独特的疗效。而各家报道，肝动脉栓塞中及之后患者的副反应与传统肝动脉栓塞并无明显差异，有的甚至副反应比传统肝动脉栓塞轻。经临床处理均可在较短时间内消失。因此，肝动脉热化疗栓塞治疗肝癌的方法是安全、有效、微创的治疗手段。

3肝动脉热化疗栓塞治疗的问题及展望

近年来，研究表明，肝动脉热化疗栓塞无疑是一种行之有效的新型治疗手段。但是，对于肝动脉热化疗栓塞的温度的探讨还应更加深入，温热化疗和高热化疗各自的优缺点、适应症、副反应、疗效等应进一步明确并加以比较。肝动脉化疗栓塞的方法具体细节上各有差异，这种差异对疗效的影响尚未引起足够的重视。肝动脉热化疗栓塞的在药物的选择及病人的选择上还需深入研究。疗效分析没有肿瘤大小、分期分类及血供特点的统计，所以各家结果不能十分准确反映该方法的疗效。另外，高热碘油栓塞法初露锋芒，对于其疗效评估、副反应、原理、治疗时间等有待进一步研究。上述问题逐一解决，可能使肝动脉热化疗栓塞治疗更加完整、规范，产生飞跃式进步，为肝癌的介入治疗增添更为辉煌的一页。也为原发性肝癌的临床治疗提供了一个强有力的武器。

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