TGFβ/Smads信号通路在溃疡性结肠炎中的探讨

李琴颖1徐信杰2

李琴颖1徐信杰2

山东省泰安市泰山医学院附属医院271000

【摘要】溃疡性结肠炎（UC）是一种以直肠结肠粘膜下层炎症为特征的慢性非特异性疾病，其病因复杂，病程长，复发率高，临床上主要表现为腹痛、腹泻、粘液脓血便。TGFβ作为一种抗炎细胞因子，在肠道免疫平衡中发挥重要作用。TGFβ/Smads信号通路是其主要转导途径之一。

【关键词】TGFβ/Smads信号通路；溃疡性结肠炎；

转化生长因子β（TGFβ）是一类具有多种生理功能的细胞因子，在细胞生长、分化和多种生理病理过程中起重要调节作用。作为一种抗炎性细胞因子，可通过下调过度的免疫反应而抑制炎症的发生发展。

1.TGFβ超家族：

TGFβ由Delarco和Todaro[1]从小鼠肉瘤反转录病毒转化的小鼠纤维细胞中发现的。已经发现，TGFβ是由至少30多种具有相同生理特性的细胞因子组成的超家族。TGFβ前体复合物分子量为75kD，是由390个氨基酸组成，包含一个较短的N端的信号序列、一个较长的潜在相关肽（LAP）和一个C端TGFβ活性区域。TGFβ前体以二硫键形式与其结合蛋白形成复合物，避免与受体结合。在创伤、炎症等因素刺激下，TGFβ前体的N端经蛋白酶作用，将结构中的LAP裂解，使其转化为活化型TGFβ。

活化型TGFβ分子量为25Kd，是由两条肽链构成，每条肽链含有112个氨基单体，具有7个高度保守的半胱氨酸（Cys）残基，其中6个Cys残基相互靠近，形成链內二硫键，将几个β片层结构连接起立，构成它的刚性结构，第7个Cys形成键间二硫键，将两条肽链连接在一起，构成具有生物活性的二聚体，当二聚体结构被破坏，其活性也就丧失了。

2.TGFβ受体

TGFβ与细胞表面的受体结合，引发细胞内酶链反应。TGFβ受体（TGFβR）主要有三种类型，即TGFβRⅠ、TGFβRⅡ和TGFβRⅢ，它们的相对分子量分别为53Kd、75-85kD和250-350kD，几乎均分布于细胞膜上，具有相似的结构。其中参与信号传导的是Ⅰ型和Ⅱ型受体，它们均为跨膜糖蛋白，都是单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体[2]。

3.Smads蛋白

Smads蛋白是细胞内能被TGFβ及其受体结合后产生的复合物激活并将信号传导至细胞核内的信号传递分子。目前发现有10种，即Smad1-Smad10.Smad蛋白分子量为42-60kD，是由三部分组成，氨基端和羧基端有高度保守的MH1（MadHomalogy1）和MH2结构区，二者之间有富含脯氨酸的间隔区。

根据功能的不同，Smads可分为三类：第一类是受体激活型Smads，包括Smad1-Smad3，Smad5，Smad8-10；第二类是共有型Smads，主要有Smad4；第三类是抑制型Smads，主要有Smad6，Smad7。Smad6是与Smad4竞争并结合被受体激活的Smads，形成无活性的R-Smads聚合物，起到干扰该信号系统转录的效应，Smad7则能竞争性占据TGFβⅠ型受体，使之无法将Smad2、Smad3磷酸化，从而阻断了TGFβ信号转导过程[3]。

4.TGFβ/Smads信号转导途径

经典的TGFβ/Smads信号转导途径是：首先，TGFβ配体与细胞表面的TGFβⅡ型受体结合，再激活TGFβⅠ型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶区，使TGFβⅠ型受体激活，并形成异源三聚体，活化的TGFβⅠ型受体与R-Smads（主要是Smad2、Smad3）暂时结合，磷酸化R-SmadsMH2区的SSXS基因序列的Ser残基，活化的R-Smads构象发生变化并与受体解离，进而与Co-Smads4结合，形成异源三聚体复合物，随后该复合物移位到细胞核内，与其他转录调节因子共同调节相应靶基因的转录[4]。

5.TGFβ/Smads与溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因复杂，病程长，复发率高的慢性非特异性肠道炎性疾病。临床上主要表现为腹痛、腹泻、粘液脓血便，病因及发病机制尚不完全清楚。研究表明，肠粘膜免疫失衡是UC发生、发展的重要机制。TGFβ作为一种抗炎细胞因子在肠道免疫平衡中起重要作用[5]。有研究显示[6]研究表明，活动性或非活动性UC患者的TGFβ1和TGFβ2蛋白表达以及mRNA的水平有明显增高。通过研究发现，TGFβ1对肠粘膜炎症有明显的负调控作用，主要与TGFβ/Smads信号通路损坏有关。

6.结语

UC具有反复发作，迁延不愈的临床特点。近年来在我们国家的发病率呈上升趋势。单纯西药对UC的治疗效果很有限，一些中药口服或灌肠，也取得了较好的效果。相信溃疡性结肠炎机制的进一步研究以及中医治疗方法的开发会给溃疡性结肠炎病人带来新的福音。

参考文献：

[1]DelarcoJE，TodaroGJ.Epithelicidandfibroblasticvatkidneycellclones：epidermalgrowthfactor（EGF）receptorandtheeffectofmousesarcomavirustransformation[J].JCellPhysiol.1978；94（3）：335-342.

[2]TodaroGJ，FrylingC，DeLarcoJE.Transforminggrowthfactorsproducedbycertainhumantumorcells：polypeptidesthatinteractwithepidermalgrowthfactorreceptors[J].ProcNatlAcadSciUSA.1980；77（9）：5258-5262.

[3]DerynckR，JarrettJA，ChenEY，etal.Humantransforminggrowthfactor-betacomplementaryDNAsequenceandexpressioninnormalandtransformedcells[J].Nature.1985；316（6030）：701-705.

[4]KusakabeM，CheongPL，Nikfar，etal.ThestructureoftheTGF-betalatencyassociatedpeptideregiondeterminestheabilityoftheproproteinconvertasefurintocleaveTGF-betas[J].JCellBiochem.2008；103（1）：311-320.

[5]TakenoshitaS，HagiwaraK，NagashimaM，etal.ThegenomicstructureofthegeneencodingthehumantransforminggrowthfactorbetatypeⅡreceptor.Genomics，1996，36（2）：341-344.

[6]ShiY，MassagueJ.MechanismsofTGF-betasignalingfromcellmembranetothenucleus.Cell，2003，113（6）：685-700.