1 浙江大学附属邵逸夫医院 ，杭州， 310002 2 杭州市第一人民医院 ，杭州 310003 3 浙江中医药大学附属 杭州市中医院 ，杭州， 310005
摘要：目的：通过多中心、随机、开放性、平行对照的临床研究，进一步评价甲硝维参阴道膨胀栓联合硝呋太尔制霉素治疗混合性阴道炎的临床疗效与安全性。方法：入选3个中心，600例经细菌学检测确定为混合性阴道炎患者。随机分为研究组300例给予甲硝维参阴道膨胀栓联合硝呋太尔制霉素，均1粒/次，连续7天，对照组给予硝呋太尔制霉素阴道软胶囊1粒/次，连续7天，评估两组转阴率等指标。结果：研究组白日发生中、重度瘙痒发生率11.3%（34/300），对照组发生率19.7%（59/300），两组比较具有统计学差异（P<0.05）。研究组III+IV度阴道清洁度发生率6.33%（19/300）,对照组发生率12%（36/300），两组比较具有统计学差异（P<0.05）。用药过程，研究组7例发生给药过程阴道灼热、瘙痒、红肿等过敏反应；对照组8例发生阴道灼热，瘙痒、阴道红肿等过敏反应，可能由于硝呋太尔所致的不良反应，两组比较不具有统计学差异（P>0.05）。结论：治疗混合性阴道炎，甲硝维参阴道膨胀栓联合克霉唑阴道片相比硝呋太尔制霉素转阴率更高、安全性更优。
关键词：甲硝维参；硝呋太尔制霉素；膨胀栓；混合性阴道炎
混合性阴道炎是指阴道受多种细菌、原虫感染而引起的炎症性病变，也就是阴道菌群失调的局部表现，临床实践上单纯某一种病原感染的很少，多数是混合感染，北大医院的资料报道：包括BV、VVC、滴虫性阴道炎、需氧菌阴道炎、阴道单纯疱疹病毒感染在内的混合性阴道感染占所有阴道感染的41.9％，如病毒感染多继发于细菌感染或治疗之后，治疗首先要遵循积极消除诱因，增强阴道粘膜的抵抗力和抑制细菌生长为原则，针对病原用药[1-3]。本研究基于此评价甲硝维参联合硝呋太尔制霉素治疗混合性阴道炎的有效性与安全性。
一、对象和方法
1.1 研究对象：
入选标准[4]：（1）临床诊断为混合性阴道炎，包括细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎患者。各类阴道炎的诊断标准按照阴道镜检发现病原微生物作为诊断标准。2）有性生活史、非月经期；（3）年龄18~45岁；（4）具有随访条件，依从性好；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）妊娠和哺乳期患者；（2）对硝基咪唑类及制霉素药物过敏者；（3）严重肝、肾、心脏、造血系统、神经系统疾病患者；（4）合并其他生殖道感染者；（5）1周内用过其他抗生素及阴道用药者。剔除标准：违反设计方案者;各种原因失访者；因严重不良反应不能完成治疗者(不统计疗效，但统计不良反应)。
1.2治疗方法
研究组晨起给予甲硝维参阴道膨胀栓0.15g/粒 （哈尔滨欧替药业有限公司生产，批号20180218）1粒/d，连续治疗7d，同时睡前给予硝呋太尔制霉素阴道软胶囊0.5g/粒（北京朗依制药，批号20180403），1粒/d，连续治疗7d，对于混合滴虫性阴道炎加用口服奥硝唑片(哈尔滨誉衡药业，批号20180345）200mg，2次/d，连续7天。对照组仅给予硝呋太尔制霉素阴道软胶囊0.5g/粒（北京朗依制药，批号20180403），1粒/d，连续治疗7d，对于混合滴虫性阴道炎加用口服奥硝唑片(哈尔滨誉衡药业，批号20180345）200mg，2次/d，连续7天。用药及疗效观察期间避免性生活，禁用含酒精饮料，禁用其他药物。
1.3 评价指标:
治疗第4、8d评估以下指标。（1）转阴率：治疗第7天后评估阴道分泌物细菌是否阳性；（2）白日瘙痒程度评估：于治疗第4天，评估白日瘙痒缓解情况，包括无瘙痒、轻度瘙痒可以忍受、中度瘙痒较难忍受、重度瘙痒无法忍受，计数白日中、重度瘙痒发生人数；（3）阴道清洁度：于第8天统计III+IV阴道清洁度的人数；（4）不良反应：阴道红肿、灼热、水肿、皮疹等。并观察用药前后血压、脉搏等生命体征的变化，用药前后血、尿常规、肝肾功能的变化。
1.5数据处理
研究方案、表格、病例观察表和随机表统一设计，资料统一收集进行数据处理。有效性评价的分析资料包括意向性分析，并作符合方案设计资料分析。计量资料用配对t检验(或秩和检验)；计数资料用χ2检验、等级秩和检验及等效性检验。
二、结果
2.1 临床基线
本试验共入组600例病人，两组病例一般临床资料比较显示治疗前病情轻重、年龄等比较均无显著性差异（P>0.05），提示2组临床基线具有可比性 (表1)。
表1. 两组基线水平比较
| 项目 | 对照组（n=300） | 研究组（n=300） | P |
| 年龄(a) | 31.6±7.2 | 28.3±7.4 | >0.05 |
| 病程(d) | 71.4±8.9 | 72.5±6.2 | >0.05 |
| 复发病人(个） | 84 | 86 | >0.05 |
| 白日中、重度瘙痒 | 202 | 203 | >0.05 |
| III+IV度清洁度 | 279 | 284 | >0.05 |
2.2转阴率
研究组转阴人数272人，转阴率90.67%；对照组转阴人数245人，转阴率81.7%。两组比较具有统计学差异（χ2=5.02，P=0.024）。
2.3 白日中、重度瘙痒
研究组治疗第4天，研究组白日发生中、重度瘙痒的人数34人，发生率11.3%。对照组白日发生中、重度瘙痒的人数59人，发生率19.7%。两组比较具有统计学差异（χ2=4.94，P=0.029）。
2.4 III+IV度阴道清洁度
治疗7天后，研究组 III+IV度阴道清洁度人数分别为19例；发生率为6.33%，对照组36例，发生率12%。两组比较具有统计学差异（χ2=4.53，P=0.03）。
2.5不良反应
用药过程，研究组7例发生给药过程阴道灼热、瘙痒、红肿等过敏反应；对照组8例发生阴道灼热，瘙痒、阴道红肿等过敏反应，可能由于硝呋太尔所致的不良反应，两组比较不具有统计学差异（χ2=0.48，P=0.89）。
三、讨论
混合性阴道感染在阴道感染性疾病中占较大比重，并有上升的趋势，混合性阴道炎占阴道感染性疾病的38.0％，我国孟培等报道，混合性阴道炎约占阴道感染性疾病的43.0％，混合性阴道炎是成年女性到妇科就诊的第三大原因，其可为BV、TV、VVC等不同阴道感染混合而成，致病菌为细菌、真菌、滴虫、病毒、支原体和衣原体等的混合感染，其治疗疗效低于单纯感染[1-3]。硝呋太尔制霉素阴道软胶囊是复方制剂，其由500 mg 硝呋太尔和 200 000 IU 制霉素组成，可干扰致病微生物糖代谢，具有广谱抗微生物作用。 硝呋太尔属硝基呋喃类衍生物，具有抗滴虫、抗白色念珠菌和其他细菌的功效，而制霉素可破坏真菌细胞膜的通透性，起到抗真菌作用，但普通剂型存在较大的局限性[6]，例如：（1）给药无法到达阴道深部，无法根除深部的感染；（2）无法白日给药，因此难以控制白日瘙痒；（3）单药治疗药物容易漏液，作用时间较短，导致细菌转阴率较低；（4）单用硝呋太尔剂量过大，容易造成阴道灼热，患者依从性较差。甲硝维参抗细菌/滴虫的机制明确，广泛地应用于抗厌氧菌、毛滴虫感染。本品的硝基，在无氧环境中还原成氨基而显示抗厌氧菌、毛滴虫作用。膨胀栓是一种创新剂型，在欧美的治疗较为流行，但在中国较少应用。研究提示膨胀栓具有四方面优点[7-9]：（1）膨胀栓吸水后与阴道壁接触面积更大，给药更充分，且具有缓释给药功能，一次给药维持6-8小时；（2）膨胀栓可到达阴道深部，有利于清除阴道深部的感染；（3）膨胀栓不发生漏液，患者可白日应用，有助于干预白日发生的瘙痒。（4）具有吸附清洁功能，吸附杀灭或损伤的细菌，提高阴道清洁度。本研究中结果显示，研究组转阴率90.67%（272/300）,对照组81.7%（245/300）,两组比较具有统计学差异（P<0.05）。研究组白日发生中、重度瘙痒发生率11.3%（34/300），对照组发生率19.7%（59/300），两组比较具有统计学差异（P<0.05）。研究组III+IV度阴道清洁度发生率6.33%（19/300）,对照组发生率12%（36/300），两组比较具有统计学差异（P<0.05）。用药过程，研究组7例发生给药过程阴道灼热、瘙痒、红肿等过敏反应；对照组8例发生阴道灼热，瘙痒、阴道红肿等过敏反应，可能由于硝呋太尔所致的不良反应，两组比较不具有统计学差异（P>0.05）。因此本研究揭示，甲硝维参阴道膨胀栓联合硝呋太尔制霉素转阴率更高，白日中重度瘙痒发生率更低，III+IV度阴道清洁度发生率更低，安全性更优。
四、讨论
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